Con una sola inyección, los científicos protegieron a ratones preñados de una complicación mortal llamada preeclampsia. La toma, inspirada en vacunas de ARNmcontiene instrucciones de ARNm para producir una proteína que revierte el daño a la placenta (que ocurre en esta afección) protegiendo tanto a la madre como al feto en crecimiento.
La preeclampsia causa 75.000 muertes maternas y 500.000 muertes fetales y neonatales cada año en todo el mundo. Los signos característicos de la afección son presión arterial extremadamente alta, flujo sanguíneo reducido a la placenta y, a veces, convulsiones. Los medicamentos existentes, como los que reducen la presión arterial, controlan los síntomas pero no las causas subyacentes.
“No existe ninguna terapia que aborde el problema subyacente, que está en la placenta”, dijo la autora del estudio Kelsey Swingle de la Universidad de Pensilvania. dijo Naturaleza.
Gracias a estudios previos en ratones, los científicos ya tienen una thought de lo que desencadena la preeclampsia: la placenta lucha por producir una proteína essential para el mantenimiento de la estructura y el crecimiento. La afección, denominada issue de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibe la actividad de la proteína, interfiriendo con los vasos sanguíneos maternos que apoyan la salud placentaria.
Restaurar la proteína podría tratar la afección en su esencia. El desafío es lograrlo.
El equipo desarrolló un sistema de nanopartículas de lípidos que se dirige directamente a la placenta. Al igual que en las vacunas Covid, estas “burbujas” de grasa están cargadas de moléculas de ARNm que instruyen a las células a producir la proteína faltante. Pero en comparación con las nanopartículas lipídicas estándar utilizadas en las vacunas de ARNm, las nuevas burbujas, denominadas LNP 55, tenían 150 veces más probabilidades de alcanzar su objetivo.
En dos modelos de preeclampsia en ratones, una sola inyección del tratamiento aumentó los niveles de VEGF en la placenta, estimuló el crecimiento de vasos sanguíneos sanos y previno los síntomas. El tratamiento no dañó a los fetos. Más bien, les ayudó a crecer y las crías de ratón recién nacidas se acercaron más a un peso saludable.
El nuevo enfoque es “un método innovador” escribió Ravi Thadhani de la Universidad Emory y Ananth Karumanchi del Centro Médico Cedars-Sinai, que no participaron en el estudio.
Un comienzo sorprendente
Originalmente, el equipo no se centró en el tratamiento de la preeclampsia.
“Somos un laboratorio de administración de medicamentos”, autor del estudio Michael Mitchell dijo Naturaleza. Pero su interés se despertó cuando comenzó a recibir correos electrónicos de madres embarazadas que preguntaban si las vacunas de ARNm de Covid-19 eran seguras para los fetos.
Un resumen rápido: las vacunas Covid contienen dos partes.
Una es una hebra de ARNm que codifica la proteína de pico adherida a la superficie del virus. Una vez en el cuerpo, la maquinaria de la célula procesa el ARNm, produce la proteína y esto desencadena una respuesta inmune, de modo que el cuerpo reconoce el virus actual después de la infección.
La otra parte es una nanopartícula lipídica para entregar la carga de ARNm. Estas burbujas de grasa son maravillas de la bioingeniería con múltiples componentes. Algunos de ellos se agarran al ARNm; otros estabilizan la estructura basic. Un poco de colesterol y otros lípidos modificados reducen las posibilidades de sufrir un ataque inmunológico.
Anteriormente, los científicos descubrieron que la mayoría de las nanopartículas lipídicas se acercan al hígado y liberan su carga. Pero “es deseable poder administrar nanopartículas lipídicas a otras partes del cuerpo además del hígado, porque permitiría que la terapia de diseño se dirija específicamente al órgano o tejido de interés”, escribieron Thadhani y Karumanchi.
Inspirándose en los correos electrónicos, el equipo diseñó por primera vez una nanopartícula lipídica personalizada que se dirige a la placenta. Diseñaron casi 100 burbujas de parto, cada una con una receta de lípidos ligeramente diferente, las inyectaron en el torrente sanguíneo de ratones preñados y rastrearon adónde iban.
Destacó especialmente un candidato, llamado LNP 55. Las partículas se acumulan en la placenta, sin entrar en el feto. Esto es “preferrred porque el feto es un ‘espectador inocente’ en la preeclampsia” y probablemente no esté involucrado en el desencadenamiento de la complicación, escribieron Thadhani y Karumanchi. También podría reducir cualquier posible efecto secundario para el feto.
En comparación con las nanopartículas lipídicas estándar, LNP 55 tenía 150 veces más probabilidades de trasladarse a múltiples tipos de células placentarias, en lugar de al hígado. Los resultados hicieron que el equipo se preguntara: ¿Podemos usar LNP 55 para tratar las afecciones del embarazo?
Cárgalo
El siguiente paso fue encontrar la carga adecuada para abordar la preeclampsia. El equipo se decidió por el ARNm de VEGF, que puede fortalecer los vasos sanguíneos de la placenta.
En dos modelos de ratón con preeclampsia en medio de su embarazo, una sola inyección redujo su presión arterial alta casi de inmediato, y su presión arterial se mantuvo estable hasta el parto de sus crías. El tratamiento también redujo las “toxinas” secretadas por la placenta dañada.
“Este es un resultado realmente emocionante y sugiere que tal vez estemos remodelando la vasculatura [blood vessel structure] ver un efecto terapéutico realmente sostenido”, dijo Swingle.
El tratamiento también benefició a los cachorros en desarrollo. Las mamás con preeclampsia suelen dar a luz a bebés que pesan menos. Esto se debe en parte a que los médicos inducen el parto prematuro cuando la salud de la madre empeora. Pero también contribuye una placenta enferma. La atención estándar para esta afección puede controlar los síntomas de la madre, pero no cambia el peso al nacer. Los fetos parecen casi “arrugados” debido a la falta de nutrientes y oxígeno, dijo Mitchell.
Las crías de madres tratadas con ARNm de VEGF eran mucho más grandes y más saludables, y lucían casi exactamente igual que los ratones normales nacidos sin preeclampsia.
Un largo camino por delante
Aunque prometedor, existen algunos obstáculos antes de que el tratamiento pueda ayudar a las mujeres embarazadas.
Nuestras placentas son muy diferentes en comparación con las de los ratones, especialmente en su composición celular. El equipo está considerando cobayas, que sorprendentemente tienen placentas más parecidas a las humanas, para futuras pruebas. Las dosis más altas de VEGF también pueden desencadenar efectos secundarios, como hacer que los vasos sanguíneos tengan más fugas, aunque el problema no se observó en este estudio.
El horario de dosificación es otro problema. Los ratones están preñados durante aproximadamente 20 días, una pizca de tiempo en comparación con las 40 semanas de un humano. Si bien una dosis única funcionó en ratones, es posible que los efectos no duren durante embarazos más prolongados.
Luego está el momento. En los seres humanos, la preeclampsia comienza temprano, cuando la placenta apenas está tomando forma. Comenzar el tratamiento antes, en lugar de en medio del embarazo, podría tener resultados diferentes.
De todos modos, el estudio es bienvenido. La investigación sobre las complicaciones del embarazo ha ido a la zaga del cáncer, las enfermedades cardíacas, los trastornos metabólicos e incluso algunas enfermedades raras. Dejando a un lado la financiación limitada, desarrollar medicamentos para el embarazo es mucho más difícil debido a las estrictas regulaciones vigentes para proteger a la madre y al feto de efectos secundarios inesperados y potencialmente catastróficos.
El nuevo trabajo “ofrece una oportunidad prometedora para abordar la preeclampsia, una de las complicaciones médicas más comunes y devastadoras del embarazo, y que necesita urgentemente intervención”, escribieron Thadhani y Karumanchi.
Crédito de la imagen: Isaac Quesada en desempaquetar
