La terapia CAR T ha sido transformadora en la batalla contra los cánceres mortales. Los científicos extraen las propias células inmunes de un paciente, diseñan genéticamente para apuntar a un tipo específico de cáncer e infunden las células impulsadas en el cuerpo para cazar a sus presas.
Seis terapias han sido aprobados por la FDA para múltiples tipos de cáncer de sangre. Cientos de otros ensayos clínicos están en proceso para ampliar el alcance de la inmunoterapia. Estos incluyen ensayos dirigidos a cánceres recurrentes y enfermedades autoinmunes, como el lupus y la esclerosis sistémica, en la que el sistema inmunitario del cuerpo destruye sus propios órganos.
Pero hacer células T para automóvil es un proceso largo y costoso. Requiere retoques genéticos en el laboratorio, y los pacientes deben tener células sanguíneas mutadas borradas con quimioterapia para dejar espacio para nuevos y saludables. Si bien es efectivo, el tratamiento tiene un costo masivo en el cuerpo y la mente.
Sería más rápido y potencialmente más efectivo hacer células T del automóvil dentro del cuerpo. Estudios anteriores han tratado de transportar genes que harían exactamente eso en células inmunes usando virus o burbujas grasas. Pero estos tienden a acumularse en el hígado en lugar de las células objetivo. El enfoque también podría dar lugar a células hiper agresivas que provocan respuestas inmunes potencialmente mortales.
Inspirado en las vacunas Covid-19, Un nuevo estudio Intenté cerrar un tipo diferente de expresión génica en el cuerpo. En lugar de editores de genes, el método se convirtió en ARNm, una biomolécula que traduce las instrucciones de ADN en funciones celulares. El nuevo método ahora está más dirigido, mordiendo el hígado y se dirige directamente a las células inmunes, y no cambia el plan de ADN de una célula, lo que puede hacerlo más seguro que los enfoques anteriores. En roedores y monos, algunos jabs convirtieron las células T en las células T de CAR en cuestión de horas, y estos mataron a las células cancerosas. Los efectos “restablecen” los sistemas inmunes de los animales y duraron aproximadamente un mes con pocos efectos secundarios.
“El logro tiene implicaciones para tratar” ciertos cánceres y trastornos autoinmunes, y mueve “inmunoterapia con las células T para un uso clínico más amplio”. escribió Vivek Peche y Stephen Gottschalk en el Hospital de Investigación Infantil de St. Jude, que no participaron en el estudio.
Guerra civil inmune
Nuestro sistema inmunitario es una espada de doble filo. Cuando trabajan en tándem, las células inmunes luchan contra las bacterias y los virus y las células cancerosas mordisquean de forma brota. Pero a veces un tipo de células inmunes, llamada célula B, se vuelve pícaro.
Normalmente, las células B producen anticuerpos para protegerse de los patógenos. Pero también pueden convertirse en múltiples tipos de cáncer de sangre agresivo y causar estragos. Las versiones cancerosas de estas células furtivas desarrollan formas de escapar de los otros tipos de células inmunes del cuerpo, como las células T, que están constantemente en el vigilancia de intrusos no deseados.
Las células cancerosas no son completamente invisibles. Los tumores tienen proteínas únicas salpicadas en todas sus superficies, una especie de “huella digital” que las separa de las células sanas. En la terapia clásica de CAR T, los científicos extraen células T del paciente e diseñan genéticamente para producir “ganchos” de proteínas, receptores de antígeno quiméricos (CAR) dudados, que se apoderan de esas proteínas de células cancerosas. Cuando se infunden en el paciente, las células cazan y destruyen fácilmente las células cancerosas.
La terapia CAR T ha salvado vidas. Pero tiene inconvenientes. Las células genéticamente de ingeniería para producir la proteína del gancho podrían dañar su genoma y potencialmente desencadenar tumores secundarios. El proceso de fabricación también lleva tiempo, a veces demasiado tiempo para que el paciente sobreviva.
En mi sangre
Una alternativa es convertir directamente las células T de una persona en células T CAR dentro de su cuerpo con un disparo. Ya ha habido éxito Usando virus que transportan ADN.
El equipo se preguntó si podrían lograr los mismos resultados con el ARNm. A diferencia del ADN, las moléculas de ARNm no se integran en el genoma, reduciendo “el riesgo de dañar el ADN en las células T”, escribió Peche y Gottschalk. La thought es related a cómo funcionan las vacunas de ARNm para Covid. Estas vacunas están cargadas con instrucciones de ARNm para combatir el virus. Una vez dentro de las células, estos fragmentos de ARNm dirigen a las células a producir proteínas que desencadenan una defensa inmune. Pero el ARNm también puede ayudar a las células a luchar contra otros intrusos, como las bacterias o incluso el cáncer.
Sin embargo, hay un problema. Los transbordadores grasos utilizados para administrar la carga de ARNm, conocida como nanopartículas lipídicas, tienen que recolectar en células hepáticas, no en células T. En el nuevo estudio, el equipo modificó los transbordadores para que se sientan atraídos hacia las células T. En comparación con las nanopartículas convencionales, estas rara vez permanecían dentro del hígado y con mayor frecuencia encontraban sus objetivos.
Cada lanzadera contenía una sopa de moléculas de ARNm que codifican un automóvil, la proteína “súper soldado” que ayuda a las células T a buscar y destruir células cancerosas.
Cuando se inyecta en los torrentes sanguíneos de ratones, ratas y monos, el disparo convirtió las células T en TS CAR en su sangre, bazo y ganglios linfáticos en unas pocas horas, lo que sugiere que las instrucciones de ARNm funcionaban como se esperaba. La terapia destruyó los cánceres en ratones con leucemia de células B y bajó los niveles de células B en monos, con efectos que duraron al menos un mes.
Los disparos también parecían “restablecer” el sistema inmunitario del cuerpo. En los monos, las dosis de CAR T inicialmente derribaron sus niveles de células B como se esperaba. Pero estos niveles finalmente se recuperaron a la normalidad en semanas, sin ningún signo de las nuevas células que se vuelven cancerosas.
En comparación con los estudios clínicos que usaron células T CAR fabricadas en Labs, estos resultados “deberían ser suficientes para lograr beneficios terapéuticos sustanciales”, escribió Peche y Gottschalk.
No tirar mi tiro
El estudio es el último en diseñar celdas T de automóviles Dentro del cuerpo. Pero hay advertencias.
En comparación con el retoque directamente con el ADN de las células T, el ARNm es teóricamente más seguro ya que no cambia el plan genético de la célula. Pero el método requiere células T funcionales con la capacidad metabólica para integrar las instrucciones moleculares adicionales, lo que no siempre es posible en ciertos tipos de cáncer u otras enfermedades porque las células se descomponen.
Sin embargo, el sistema es prometedor para una miríada de otras enfermedades. Debido a que el ARNm no dura mucho dentro del cuerpo, podría reducir el riesgo de efectos secundarios mientras aún tiene impacto a largo plazo. Y debido al “reinicio” de la célula B, es posible que el sistema inmunitario se reconstruya y una vez más luche contra los patógenos.
El equipo está planeando un ensayo clínico de fase 1 para probar la terapia. También se podría utilizar un método related para fortalecer otros tipos de células inmunes o transferir otros tipos de ARNm terapéutico al cuerpo. Es “Ingeniería de inmunoterapia desde adentro”, escribió Peche y Gottschalk.
