Diseñar drogas es un poco como jugar con Bolsillo de Polly. El juguete classic es una concha de almeja de plástico que contiene una casa de varios dormitorios, una pista de patinaje, una pista de baile de discoteca y otros escenarios divertidos. Los niños chillan pequeñas muñecas en puntos designados para que puedan girarlas o moverlas hacia arriba y hacia abajo en un ascensor. Para trabajar, el ajuste entre la muñeca y su lugar debe estar perfectamente alineado.
Las proteínas y los medicamentos que se dirigen a ellas son así. Cada proteína tiene una forma intrincada y única, con áreas que toman otras moléculas para desencadenar efectos fisiológicos. Muchos de nuestros medicamentos más poderosos, desde antibióticos hasta inmunoterapias contra el cáncer, están cuidadosamente diseñados para encajar en proteínas y alterar sus funciones. Diseñarlos lleva meses o años.
Gracias a la IA, ahora es más fácil mapear la estructura de las proteínas, encontrar los puntos calientes y diseñar moléculas, llamadas “aglutinantes”, que obtienen cada bolsillo de proteína específico.
Aquí es donde se rompe la comparación. Las moléculas biológicas no están hechas de plástico rígido. Al menos un tercero de proteínas en nuestros cuerpos contienen partes que cambian de forma llamadas “regiones intrínsecamente desordenadas”. En lugar de plegar estructuras 3D estables con bolsillos para que las moléculas se acoplen, estas regiones cambian constantemente de forma, lo que hace que sea casi imposible diseñar aglutinantes.
Dichas proteínas están implicadas en una variedad de enfermedades, incluidos el cáncer y el Alzheimer. Aprender a atacar a estos modernos cambiadores podría estimular una nueva clase de drogas.
Esta semana, un equipo de la Universidad de Washington dirigido por David Baker introdujo una nueva herramienta de IA Eso puede diseñar aglutinantes para agarrar las proteínas cambiantes. La IA generó aglutinantes para bloquear en muchas proteínas previamente “no retrogibles”, incluidas algunas implicadas en el cáncer.
“Casi la mitad del proteoma humano está intrínsecamente desordenado, pero no hemos tenido una forma confiable de drogarlo. Estos estudios cambian eso al dar a los científicos en todas partes nuevas herramientas para unir la mitad no estructurada de la biología”, dijo Baker.
Un baile molecular
Las proteínas son los caballos de batalla de nuestros cuerpos. Están hechos de cadenas de moléculas llamadas aminoácidos que se doblan en formas complejas, como cintas planas o twirly.
Estas estructuras 3D determinan las interacciones con otras proteínas o fármacos. Con AIahora es posible Predecir la estructura de proteínas y ingeniería nuevas proteínas desde cero. Estas tecnologías, aunque potentes, se limitan principalmente a proteínas estables, aquellas que actúan un poco como los bloques de Lego, o proteínas semi-dinámicas que cambian de una estructura estable a otra.
Las proteínas intrínsecamente desordenadas son una bestia diferente. Estas proteínas no se estabilizan, comportándose más como medusas que los bloques de Lego. Otros contienen regiones desordenadas que interactúan con otras proteínas para transmitir información.
El proteoma humano, el conjunto completo de proteínas en nuestro cuerpo, abarca millones de estas interacciones que “son responsables de las funciones dinámicas”, escribió Alan Moses y Julie Forman-Kay en la Universidad de Toronto, que no participaron en el estudio.
Los científicos han mirado durante mucho tiempo estas regiones y proteínas dinámicas como objetivos para los medicamentos. Los péptidos de “atasión” de ingeniería podrían cortar señales peligrosas que conducen al cáncer, las “células zombies” senescentes y una amplia gama de enfermedades.
La mayoría de las estrategias de IA se han centrado en proteínas con bolsillos relativamente estables para el acoplamiento. Pero “Debido a que las regiones intrínsecamente desordenadas carecen de bolsillos de unión plegados, generalmente es imposible usar métodos existentes de diseño de aprendizaje automático basados en estructuras para objetivos desordenados”, escribió Moses y Forman-Kay. Incluso la IA generativa que puede diseñar carpetas ha luchado aquí.
Equipo doble
El nuevo estudio combinó múltiples enfoques existentes en una IA que reconoce proteínas desordenadas y genera aglutinantes.
El equipo primero coincidió con las estructuras repetidas en la carpeta y el objetivo, un poco como los dedos entrelazados, para aprender sobre la forma normal del objetivo. Luego barajaron las características de la carpeta, por ejemplo, recombinando bolsas de enlace en diferentes configuraciones, para hacer una biblioteca de plantillas de carpeta. Y finalmente, mejoraron en estos con una técnica de IA llamada difusión.
En whole, el equipo generó aproximadamente mil bolsillos que “permiten billones de combinaciones” que pueden agarrarse a las proteínas onduladas, dijo la autora de estudio Kejia Wu en un presione soltar.
Como prueba de concepto, el equipo construyó aglutinantes para 39 proteínas desordenadas altamente diversas. Un objetivo, la dinorfina de neuropéptido A, es essential para detectar el dolor. La proteína es un tema de investigación standard en el manejo del dolor, pero los científicos han luchado por diseñar medicamentos para ella debido a su naturaleza tambaleante.
La carpeta generada por IA efectivamente bloqueada en los bits desordenados de la dinorfina A. La proteína generalmente se une con otras moléculas que aumentan o reducen su función. Sorprendentemente, los aglutinantes diseñados por IA se pegan mejor al objetivo que la camarilla de proteínas ordinary de la dinorfina A y la señalización del dolor bloqueado en las células humanas cultivadas en laboratorio.
Nueva clase de medicina
Muchas proteínas involucradas en las enfermedades del cáncer y el cerebro tienen regiones desordenadas que no son retractables. Algunos estudios han encontrado moléculas pequeñas que podrían dirigirse a tales regiones para tratar el cáncer de próstata avanzado, pero los éxitos son pocos y distantes.
A medida que más de estas proteínas están asociadas con enfermedades, los aglutinantes que cambian su actividad “podrían tener un gran potencial terapéutico”, escribió Moses y Forman-Kay.
Por ejemplo, los nuevos aglutinantes podrían ajustar la actividad de misteriosas gotas llamadas condensados biomoleculares flotando dentro de las células. Estas gotas flotantes regulan la expresión génica y la activación inmune y mantienen las células sanas cuando se privan de oxígeno y durante otros momentos estresantes. Rolearse con ellos utilizando aglutinantes diseñados a medida podría abrir nuevas formas de influir en la salud celular para la investigación y el uso clínico. Los aglutinantes también podrían diseñarse en medicamentos similares a anticuerpos que compiten con patógenos o proteínas para detener las infecciones o la enfermedad.
Tendrán que ser probados más por seguridad y longevidad. Pero en el futuro, podrían abordar proteínas previamente no retrogibles y ampliar el horizonte terapéutico. Y también podrían usarse en biología sintética. Los científicos podrían diseñar proteínas desordenadas sintéticas y aglutinantes personalizados para explorar cómo funcionan en las células. “Esto puede facilitar una amplia gama de aplicaciones experimentales y traslacionales que no eran accesibles previamente”, escribió Moisés y Forman-Kay.
