Las proteínas son las máquinas moleculares de la biología. Son los trabajadores de la construcción de nuestros cuerpos: fabrican músculos, huesos y cerebros; reguladores: mantener los sistemas bajo management; e Web native, responsable de la transmisión de información entre células y regiones. En una palabra, las proteínas son cruciales para nuestra supervivencia. Cuando funcionan, estamos sanos. Cuando ellos no lo hacen, nosotros no lo somos.
Es por eso que los recientes avances en nuestra comprensión de la estructura de las proteínas y la capacidad emergente de diseñar proteínas completamente nuevas desde cero, mediada por la IA, representan un avance tan enorme. Es por eso que tres informáticos ganaron premios Nobel de química este año por su trabajo en este campo.
Las cosas no están en absoluto quietas. 2024 fue otro año ganador para el diseño de proteínas con IA.
A principios de este añolos científicos ampliaron la capacidad de la IA para modelar cómo las proteínas se unen a otras biomoléculas, como el ADN, el ARN y las pequeñas moléculas que regulan su forma y función. El estudio amplió el alcance de RoseTTAFold, una standard herramienta de inteligencia synthetic para el diseño de proteínas, de modo que pudiera trazar máquinas moleculares complejas basadas en proteínas a nivel atómico, lo que a su vez allanó el camino para terapias más sofisticadas.
mente profunda pronto siguió con el lanzamiento de AlphaFold3, un modelo de IA que también predice las interacciones de proteínas con otras moléculas. Ahora disponible Para los investigadores, la sofisticada herramienta de IA probablemente generará una avalancha de innovaciones, terapias y conocimientos sobre los procesos biológicos.
Mientras tanto, el diseño de proteínas fue versatile este año. Los modelos de IA generaron proteínas “efectoras” que podrían cambiar de forma en presencia de un interruptor molecular. Esta estructura flip-flop alteró su impacto biológico en las células. Un subconjunto de estos se transformó en una variedad de disposiciones, incluidas estructuras en forma de jaulas que podían encapsular y administrar medicamentos como pequeñas naves espaciales.
Son novedosos, pero ¿funcionan realmente algunas proteínas diseñadas por IA? Sí, según varios estudios.
Uno utilizó IA para idear un universo de posibles editores de genes CRISPR. Inspirándose en grandes modelos de lenguaje, como los que dieron origen a ChatGPT, el modelo de IA del estudio finalmente diseñó un sistema de edición de genes tan preciso como las herramientas existentes basadas en CRISPR cuando se probó en células. Otra IA diseñada proteínas en forma de círculo que convertían de manera confiable las células madre en diferentes tipos de células de vasos sanguíneos. Otro Proteínas generadas por IA dirigió la proteína “basura” al lisosoma, una masa de tratamiento de desechos llena de ácido dentro de las células que las mantiene limpias y ordenadas.
Fuera de la medicina, la IA está diseñada proteínas formadoras de minerales que, si se integra en microbios acuáticos, podría absorber el exceso de carbono y transformarlo en piedra caliza. Aunque aún es temprana, la tecnología podría abordar el cambio climático con un sumidero de carbono que durará millones de años.
Parece que la imaginación es el único límite para el diseño de proteínas basado en IA. Pero todavía hay algunos casos que la IA aún no puede manejar por completo. Naturaleza tiene una lista completa, pero estos se destacan.
Regreso a lo básico: carpetas
Cuando las proteínas interactúan entre sí, las moléculas aglutinantes pueden aumentar o romper esas interacciones. Inicialmente, estas moléculas llamaron la atención de los diseñadores de proteínas porque pueden servir como fármacos que bloquean las respuestas celulares dañinas o potencian las útiles.
Ha habido éxitos. Modelos de IA generativa, como RFdifusiónpuede modelar fácilmente aglutinantes, especialmente para proteínas que flotan libremente dentro de las células. Estas proteínas coordinan gran parte de la señalización interna de la célula, incluidas las señales que desencadenan la senescencia o el cáncer. Los aglutinantes que rompen la cadena de comunicación podrían potencialmente detener los procesos. También pueden convertirse en herramientas de diagnóstico. En un ejemplo, los científicos diseñaron una etiqueta que brilla en la oscuridad para monitorear el estado de una célula, detectando la presencia de una hormona cuando la carpeta se agarró él.
Pero los aglutinantes siguen siendo difíciles de desarrollar. Necesitan interactuar con regiones clave de las proteínas. Pero debido a que las proteínas son estructuras dinámicas en 3D que se tuercen y giran, a menudo es difícil precisar qué regiones son cruciales para que los aglutinantes se adhieran.
Luego está el problema de los datos. Gracias a cientos de miles de estructuras proteicas disponibles en bases de datos públicas, los modelos generativos de IA pueden aprender a predecir interacciones proteína-proteína. Por el contrario, las empresas farmacéuticas suelen mantener en secreto los aglutinantes: cada organización tiene una base de datos interna que cataloga cómo interactúan las moléculas pequeñas con las proteínas.
Varios equipos ahora están utilizando IA para diseñar carpetas simples para la investigación. Pero los expertos subrayan que es necesario probarlos en organismos vivos. La IA aún no puede predecir las consecuencias biológicas de un aglutinante: podría impulsar un proceso o detenerlo. Luego está el problema de las alucinaciones, donde un modelo de IA inventa carpetas que son completamente irreales.
A partir de aquí, el objetivo es recopilar más y mejores datos sobre cómo las proteínas se adhieren a las moléculas y tal vez añadir una dosis de su biofísica subyacente.
Diseño de nuevas enzimas
Las enzimas son proteínas que catalizan la vida. Descomponen o construyen nuevas moléculas, lo que nos permite digerir los alimentos, fortalecer nuestro cuerpo y mantener un cerebro sano. Las enzimas sintéticas pueden hacer aún más, como absorber dióxido de carbono de la atmósfera o descomponer los desechos plásticos.
Pero todavía es difícil desarrollar enzimas de diseño. La mayoría de los modelos se basan en enzimas naturales, pero la función biológica no siempre depende de la misma estructura para hacer lo mismo. Enzimas que parecen muy diferentes pueden realizar reacciones químicas similares. La IA evalúa la estructura, no la función, lo que significa que necesitaremos comprender mejor cómo una conduce a la otra.
Al igual que los aglutinantes, las enzimas también tienen “puntos críticos”. Los científicos corren para cazarlos con aprendizaje automático. Hay señales tempranas de que la IA puede diseñar puntos críticos con nuevas enzimas, pero aún necesitan ser examinados minuciosamente. Un punto de acceso activo generalmente requiere una buena cantidad de andamiaje para funcionar correctamente, sin el cual es posible que no pueda atrapar a su objetivo o, si lo hace, dejarlo ir.
Las enzimas son un hueso duro de roer, especialmente porque están en movimiento. Por ahora, la IA lucha por modelar sus transformaciones. Resulta que esto es un desafío para el campo en basic.
Dolores de cabeza que cambian de forma
Los modelos de IA se entrenan en estructuras de proteínas estáticas. Estas instantáneas se han conseguido con esfuerzo tras décadas de trabajo, en las que los científicos congelan una proteína a tiempo para obtener imágenes de su estructura. Pero estas imágenes sólo capturan la forma más estable de una proteína, en lugar de su forma en movimiento, como cuando una proteína se agarra a un aglutinante o cuando una enzima se gira para encajar en un rincón de proteínas.
Para que la IA realmente “comprenda” las proteínas, los investigadores tendrán que entrenar modelos en las estructuras cambiantes a medida que las proteínas cambian de forma. La biofísica puede ayudar a modelar los giros y vueltas de una proteína, pero es extremadamente difícil. Los científicos ahora están generando bibliotecas de proteínas sintéticas y naturales y mutando gradualmente cada una para ver cómo cambios simples alteran sus estructuras y flexibilidad.
También podría ayudar agregar un poco de “aleatoriedad” a la forma en que un modelo de IA genera nuevas estructuras. Clúster AFconstruido sobre AlfaFold2inyectó un poco de incertidumbre en los procesos de su crimson neuronal al predecir una proteína conocida que cambia de forma y obtuvo buenos resultados en múltiples estructuras.
La predicción de proteínas es una carrera competitiva. Pero es possible que los equipos también necesiten trabajar juntos. La construcción de una infraestructura colaborativa para el rápido intercambio de datos podría acelerar los esfuerzos. Agregar los llamados “datos negativos”, como cuando las proteínas o aglutinantes diseñados por IA son tóxicos en las células, también podría guiar a otros diseñadores de proteínas. Un problema más difícil es que verificar las proteínas diseñadas por IA podría llevar años, cuando el algoritmo subyacente ya se ha actualizado.
De todos modos, no hay duda de que la IA está acelerando el diseño de proteínas. Veamos qué nos ofrece el año que viene.
Crédito de la imagen: Laboratorio panadero
