Ahora es posible tratar enfermedades sanguíneas heredadas, como la enfermedad de las células falciformes, con la edición de genes. Las células madre de sangre se extraen del paciente, se modifican e infunden nuevamente en su médula ósea, a menudo, lo que requiere un paso que mate las células dañadas existentes para hacer espacio.
Si bien es efectivo, este tipo de terapias son caras, intensas y tediosas, que requieren la recolección de un número suficiente de células madre de sangre. Una alternativa es editar directamente estas celdas en el cuerpo. Pero generalmente están ubicados dentro de la médula ósea y difíciles de alcanzar. Esta semana, un equipo del IRCCS San Raffaele Scientific Institute en Italia ratones infantiles tratados Para tres tipos de enfermedades genéticas relacionadas con la sangre con un disparo personalizado de edición de genes que editaba directamente las células en la sangre de los ratones.
El tratamiento aprovechó la “ventana única” de tiempo. Después del nacimiento, las células madre de sangre fluyen desde el hígado hasta la médula ósea. Allí, las esquivas células se transforman en sangre e células inmunes. Pero son difíciles de alcanzar en adultos. Los bebés, por el contrario, tienen una gran cantidad de células madre circulantes en el torrente sanguíneo, lo que les da un objetivo fácil para la terapia génica.
El equipo reprogramó con éxito las células madre de sangre de los ratones con una sola inyección de terapia genética. Las ediciones fueron duraderas y sobrevivieron cuando se trasplantaron a ratones que no habían recibido la terapia. Una dosis de “agentes movilizadores”, chemical substances que estimulan las células en el sistema de sangre e inmune, aumentó mucho el efecto en ratones adultos jóvenes.
Las células madre de sangre circulantes también son abundantes después del nacimiento en las personas, escribió el equipo. El enfoque podría usarse para editar células madre de sangre directamente en el cuerpo para múltiples enfermedades. Desfactar la necesidad de extraer primero las células podría hacer que la terapia génica sea más accesible.
Se trata de tiempo
En 2024, la UE aprobó una terapia génica Llamado Casgevy para los trastornos sanguíneos heredados de la enfermedad de células falciformes y la beta talasemia. La FDA de los Estados Unidos pronto siguió con su propia luz verde. En ambos tratamientos, los médicos eliminan las células madre de sangre del cuerpo de un paciente y usan Edición de genes CRISPR para transformar un gen mutado en su versión saludable.
Los tratamientos cambian la vida, pero el proceso es engorroso, duro para los pacientes y muy costoso. Sería mejor alterar genéticamente las células aún dentro del cuerpo. Varios estudios ya están en camino. Uno de la startup de biotecnología Verve Therapeutics utiliza la edición base, alzando una letra de ADN para otra, a arreglar una mutación en el hígado eso causa colesterol altísido de cielo. Otro se dirige a una enfermedad rara pero potencialmente mortal basado en proteínas anormales en células hepáticas.
La mayoría de estas terapias entregan sus cargas útiles de edición de genes en nanopartículas lipídicas. Estas pequeñas burbujas de grasa de grasa son fácilmente a través de múltiples tejidos, pero generalmente encuentran su camino hacia el hígado primero. En otras palabras, las enfermedades del hígado son objetivos relativamente fáciles de edición de genes. Editar células madre de sangre dentro de la médula ósea es mucho más difícil.
¿Y si hay otra forma? Poco después del nacimiento, las células madre de sangre deambulan el torrente sanguíneo antes de establecerse en la médula ósea, donde se convierten en células inmunes y células sanguíneas. El equipo analizó estas células madre en ratones recién nacidos, jóvenes y adultos, y encontró muchas menos células circulantes a medida que los ratones envejecían, incluso en el hígado y el bazo. Esto sugirió que había una ventana de oportunidad para atacar a las células madre antes de que se asienten.
En una prueba inicial, los investigadores etiquetaron las células madre de sangre con una proteína que brilla en la oscuridad para rastrear su movimiento y la eficacia del sistema. El equipo empaquetó un gen que codifica la proteína en un virus mutado llamado VI. Desmontado de la capacidad de causar infecciones peligrosas, el VI es un vehículo común para trasladar genes dentro del cuerpo (aunque tiene un espacio de carga limitado).
Después de la inyección en la sangre de los ratones receptores, el gen brilla en la oscuridad del virus se encontró rápidamente, encontró su marca, ubicándose e incorporada a las células madre de sangre circulantes. Cuatro de cada cinco ratones tomaron las células madre editadas como propias. Veinte semanas después de la cirugía, las células editadas se convirtieron en un ejército de células inmunes que se asentaban dentro de la médula ósea, el bazo y el timo. También crecieron y maduraron cuando se trasplantaron a otro animal, lo que sugiere que las células madre editadas pueden mantener su función y propagarse.
Después de validar el enfoque, el equipo probó la terapia genética en ratones de múltiples edades: recién nacidos, niños pequeños y adultos. Funcionó especialmente bien en los recién nacidos, probablemente porque tienen muchas células madre de sangre en el torrente sanguíneo. Agregando un Señal “No me comas” al portador viral protegió aún más los genes correctivos del sistema inmunitario del cuerpo.
Terapia génica a pedido
La flexibilidad de la terapia génica es una ventaja. El equipo apuntó a tres trastornos peligrosos. Uno, apodado Aro, para la osteopetrosis autosómica recesiva, limita la capacidad del cuerpo para producir células óseas transmitidas por la sangre. Las personas que heredan el trastorno a menudo tienen huesos anormalmente frágiles, con síntomas emergentes cuando un bebé. La mayoría no sobrevive a su primera década.
“Esta afección requiere una intervención temprana para prevenir la progresión de la enfermedad”, escribieron los autores. Después de inyectar la terapia génica en ratones recién nacidos con la enfermedad, el equipo encontró que se corrigió suficientes células para que los animales pudieran construir huesos normalmente. Estos ratones también vivieron más tiempo en comparación con los compañeros que no recibieron el tratamiento.
Los ratones con un trastorno metabólico que inhibe severamente las respuestas inmunes también se beneficiaron. Los ratones no tratados murieron antes de destetar. Los ratones que recibieron la terapia sobrevivieron mucho más y fueron tan saludables como sus compañeros normales.
Los resultados más impresionantes fueron en la anemia de Fanconi, un síndrome de la médula ósea causada por la reparación defectuosa del ADN que afecta especialmente las células madre sanguíneas. El trastorno es difícil de tratar porque no hay suficientes células madre para recolectar para la edición de genes. Varios meses después de que los ratones recién nacidos recibieron una inyección adaptada al gen mutado, la producción de células sanguíneas inmunes alcanzó niveles normales y los mantuvo durante al menos un año.
Los resultados sugieren una ventana de tratamiento temprana que se cierra rápidamente con la edad. Pero agregar varios medicamentos clínicamente aprobados puede expandir la ventana. Estos medicamentos, denominados “medicamentos movilizantes”, obligan a las células madre a round y aumentar la eficiencia de edición de genes.
El equipo ahora quiere traducir los hallazgos a los humanos. El análisis de muestras de sangre muestra una gran cantidad de células madre sanguíneas circulantes en bebés, lo que sugiere que las personas también pueden tener una “ventana única y wise al tiempo” cuando un JAB de terapia génica puede corregir los trastornos basados en la sangre.
Por ahora, es aún más efectivo editar células madre de sangre fuera del cuerpo. Pero el estudio sugiere el potencial de “beneficio terapéutico sustancial” utilizando el nuevo enfoque, escribió el equipo. La tecnología podría ayudar especialmente a los pacientes con un número limitado de células madre de sangre.
“Si bien la eficiencia actualmente permanece limitada en comparación con el establecido ex vivo Los tratamientos, pueden ser suficientes, si se replican en bebés humanos, beneficiar a algunas enfermedades genéticas, como las inmunodeficiencias severas o la anemia de Fanconi “. dicho El autor de estudio Alessio Cantore.
